Рост злокачественных новообразований негативно влияет на многие органы и системы организма. У больных РТК клинические исследования часто выявляют нарушения функций печени, почек, гемопоэза, требующие определенной коррекции уже в предоперационном периоде, при этом состояние системного гормонального гомеостаза изучено крайне недостаточно. В то же время нейроэндокринная система (НЭС) представляет центральное звено адаптивных механизмов, определяющее уровень реактивности организма, от которого в большой степени могут зависеть индивидуальные особенности течения заболевания и эффективность лечебных мероприятий [2, 10]. Ранее нами было обнаружено, что развитие РТК сопровождалось многочисленными сбоями в содержании в крови больных половых и гонадотропных гормонов, способных влиять на развитие злокачественного процесса [3]. Наряду с этим важен функциональный статус и других подсистем НЭС, особенно щитовидной железы и надпочечников, гормоны которых выполняют роль основных клеточных, тканевых и органных биорегуляторов широкого диапазона действия, способных, помимо этого, влиять на такие значимые при онкопатологии параметры, как скорость пролиферации, апоптоз и активность иммунной системы [1, 5].
На основании перечисленного целью работы была сравнительная оценка влияния одиночного (ОРТК) и первично-множественого (ПМРТК) процесса с метахронным (МР) и синхронным (СР) вариантами опухолевого роста на системный статус тиреоидных гормонов и кортизола.
Материалы
и методы исследования
Исследование гормонального статуса проведено у 84 больных (46 женщин и 38 мужчин, средний возраст 64,8 лет) со II – III стадиями ОРТК (n=30), МР (n=29) и СР (n=25). В крови пациентов до начала лечения радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) и радиометра Ариан фирмы Vitaco (Россия) определяли содержание общих и свободных форм трийодтиронина и тироксина (Т3 и Т4), тиреотропина (ТТГ) и кортизола. В контрольную группу были включены практически здоровые лица женского (n=21) и мужского (n=17) пола аналогичного возраста.
Полученный цифровой материал обработан статистически с помощью стандартного пакета программ Statistica 6.0 для среды Windows. Для оценки межгрупповых различий применяли два критерия – параметрический t критерий Стьюдента для выборок с объемом n=25-30 и нормальным распределением и непараметрический U критерий Манна-Уитни для выборок с ограниченным объемом и неправильностью распределения. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости (р) принимали ≤ 0,05; значения 0,1>р>0,05 оценивали как статистически достоверную тенденцию к различию сравниваемых показателей (Т).
Результаты исследования
и их обсуждение
У больных РТК были выявлены значительные паранеопластические сбои в содержании в крови исследованных гормонов (таблица).
Для тиреоидной панели больных был характерен низкий уровень Т4своб при всех вариантах опухолевого роста и неоднозначно измененный уровень Т4общ – при ОРТК у всех пациентов он был значительно (в 2,3 раза) ниже нормы, менее выраженное снижение наблюдалось в 65,52 % случаев при МР (в 1,7 раза) и в 64 % – при СР (в 1,4 раза); у остальных пациентов содержание Т4общ либо не отличалось от контроля (МР), либо даже превышало его в 1,7 раза (СР).
Содержание гормонов в крови больных РТК
|
Гормоны |
Варианты опухолевого роста |
Здоровые |
||
|
Одиночный |
Метахронный |
Синхронный |
||
|
Т4общ, нмоль/л |
54,09±8,061,4 |
72,38±8,091 (n17) 135,0±8,812,4 (n12) |
87,84±6,111,2,3(n15) 207,3±14,21,2,3(n10) |
124,64±5,30 (100-160) |
|
Т4своб, пмоль/л |
11,55±0,481 |
12,31±0,441 |
12,77±0,591 |
16,97±1,97 (9-24,8) |
|
Т3общ, нмоль/л |
1,93±0,14 (n16) 1,09±0,171 (n14) |
2,18±0,15 (n15) 1,18±0,071 (n14) |
2,09±0,15 (n13) 1,18±0,071 (n12) |
2,11±0,12 (1,5-2/8) |
|
Т3своб, пмоль/л |
3,60±0,19 (n20) 2,55±0,231 (n10) |
3,86±0,21 (n11) 2,75±0,141 (n18) |
3,88±0,15 |
3,90±0,29 (3,46-5,86) |
|
ТТГ, мМЕ/л |
0,92±0,121,2,T4 n20 4,30±0,321,T3,4 n10 |
2,12±0,28 |
2,37±0,28 |
1,81±0,19 (0,67-3,64) |
|
Кортизол нмоль/л |
767,09±59,621,T3 |
931,60±58,401,4(n20) 395,21±30,75 (n9) |
735,55±49,881,3 |
342,31±17,4 (260-450) |
Примечание. Статистически достоверное отличие (Р<0,05-0,001) от показателя: 1 – в контроле, 2 – при ОРТК, 3 – при МР, 4 – при СР, Т – достоверная тенденция к отличию/.
Обнаруженное у большинства больных низкое содержание Т4общ могло быть обусловлено как снижением на фоне опухолевого роста Т4-продуцирующей функции щитовидной железы, так и возможным изменением в крови уровня транспортных белков или их связывающей способности за счет сокращения числа свободных мест связывания. Cледует отметить, что снижение содержания циркулирующего гормона было обнаружено и на фоне малигнизации полипов у пациентов с диффузным полипозом толстой кишки [4].
Содержание в крови Т3общ почти у половины обследованных при каждом варианте процесса также было существенно снижено (в 1,9 раза при ОРТК и в 1, 8 –при МР и СР).
Поскольку основная часть находящегося в системном кровотоке Т3 (до 80 %) имеет внетиреоидное происхождение, поступая в кровь из многих тканей и органов, где гормон образуется в результате ферментативного монодейодирования Т4, можно было предположить, что концентрация Т3 у больных РТК должна быть сниженной в связи с низким содержанием Т4своб. Однако, полученные результаты свидетельствовали об отсутствии почти у половины обследованных сбоев уровня Т3общ, что, возможно, было обусловлено накоплением гормона в крови в результате замедления скорости его распада и/или недостаточным использованием тканями-мишенями.
Статус Т3своб, в отличие от Т3общ, в значительной степени определялся характером процесса – содержание гормона было снижено у части больных с ОРТК (33,33 %)
и у большинства с МР (62,07 %), но оставалось на уровне контроля у пациентов с СР.
Оценивая состояние у больных тиреоидного гомеостаза, особенно статус свободных форм, определяющих развитие всего спектра присущих тиреоидным гормонам биологических функций, необходимо подчеркнуть, что в связи с ведущей ролью гормонов щитовидной железы в регуляции основных ферментов метаболизма, их способностью влиять на функциональную активность других звеньев НЭС и на состояние других систем организма, в частности, иммунной, обнаруженная на фоне РТК тиреоидная недостаточность могла сопровождаться нарушением многих жизненно важных процессов, находящихся под их регуляторным контролем. Следует, однако, отметить, что функциональные сбои в тканях-мишенях, связанные с недостатком гормонов, зависят не только от их уровня в крови, но и от состояния механизмов, лежащих в основе периферического действия гормонов и отвечающих за тканевой гормональный статус. Последние включают такие параметры как количество рецепторов, их активность или резистентность, развитие пострецепторных реакций, нарушение которых под влиянием опухолевого роста может усугубляться у данной категории больных системным тиреоидным дефицитом.
Существенные различия в характере влияния ОРТК и ПМРТК на гормональный статус обнаружены и в отношении ТТГ. На фоне ОРТК у больных отмечена значительная вариабельность в содержании гормона – у 66,67 % обследованных оно было снижено почти в 2 раза, тогда как у остальных находилось за пределами верхней границы физиологических колебаний, превышая норму в 2,4 раза; развитие ПМРТК не сопровождалось достоверным изменением уровня ТТГ. Концентрация гормона в крови пациентов в большинстве случаев не совпадала с динамикой уровней Т4 и Т3, указывая на сбой механизма отрицательной обратной связи, обеспечивающего функциональную соподчиненность регулирующего и исполнительного звеньев НЭС.
Анализ обнаруженных у больных гормональных сбоев позволил выделить две их разновидности – однотипные при сравниваемых вариантах РТК (Т4своб, Т3общ,) и зависящие от характера процесса (Т4общ, Т3своб, ТТГ), что свидетельствовало о существовании как единого механизма влияния всех толстокишечных неоплазий на состояние тиреоидного гомеостаза, так и о различиях, обусловленных развитием ОРТК или ПМРТК.
Оценивая тиреоидный статус пациентов особо следует подчеркнуть отсутствие у части обследованных нарушений уровня циркулирующих гормонов (исключение – Т4своб), указывающее на роль индивидуальных особенностей организма в реакции НЭС на развитие патологии. Последние могут быть одним из значимых эндогенных факторов, влияющих на течение заболевания и на характерную для данной категории пациентов прогностическую неоднородность даже на фоне близких клинических и патоморфологических характеристик процесса.
Исследование глюкокортикоидного статуса выявило у всех больных с ОРТК и СР и у большинства больных с МР (68,96 %) высокие утренние концентрации циркулирующего кортизола, превышающие норму в 2,2 раза, в 2,7 и в 2,1 раза при ОРТК, МР и СР соответственно
Данные литературы свидетельствуют о ряде негативных для организма последствий гиперкортизолемии. Так, известна способность кортизола в высоких концентрациях подавлять трансформацию Т4 в Т3, нарушать систему гемостаза, снижать активность иммунной системы, непосредственно или опосредованно влияя на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток [7,9]. Длительно сохраняющаяся гиперсекреторная функция железы сопряжена также с вероятностью истощения синтетического потенциала кортикоцитов и развития надпочечниковой недостаточности. Наряду с этим, уровень кортизола в крови может быть связан и с особенностями течения заболевания. Так, при раке желудка было установлено, что у пациентов с утренней концентрацией гормона, близкой к верхней границе нормы, наблюдалось более агрессивное развитие процесса на фоне прогностически неблагоприятных клинических характеристик опухоли [6]. Все перечисленное в совокупности с полученными данными о высоком уровне циркулирующего кортизола у подавляющего большинства обследованных указывает на необходимость контролировать содержание гормона в крови больных РТК как на этапах лечения, так и в процессе наблюдения за пролеченными пациентами с целью их своевременной коррекции.
Заключение
Исследование тиреоидного и глюкокортикоидного статуса у больных ОРТК и ПМРТК позволило установить, что развитие всех кишечных неоплазий проходило в большинстве случаев на фоне значительно измененной структуры гормонального гомеостаза с выраженной тиреоидной недостаточностью и высоким содержанием циркулирующего кортизола. Обнаруженные паранеопластические сбои имели как однотипный при сравниваемых процессах характер (Т4своб, Т3общ, кортизол), так и зависящий от варианта опухолевого роста (Т4общ, Т3своб, ТТГ), что свидетельствовало о наличии общих и различающихся параметров в механизме влияния ОРТК и ПМРТК на состояние гормонального гомеостаза.
Учитывая ведущую роль исследованных соединений в качестве основных биорегуляторов, можно полагать, что обнаруженные у больных дефекты гормонального профиля способны существенно изменять состояние находящихся под контролем тиреоидных гормонов и кортизола основных процессов метаболизма и функциональное состояние зависящих от их влияния органов и систем. Это определяет целесообразность дальнейших исследований в отношении коррекции гормональных сбоев и ее клинической значимости у данной категории пациентов.
У больных РТК выявлены индивидуальные различия в состоянии гормонального гомеостаза, проявившиеся в отсутствии у части обследованных сбоев в содержании тиреоидных гормонов (кроме Т4своб) и кортизола, которые могут быть одним из значимых эндогенных факторов, определяющих характерную для данной категории пациентов выраженную гетерогенность течения заболевания и, возможно, различную эффективность лечебных мероприятий.